近日，張萬(wàn)年教授和莊春林教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、寧夏重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科協(xié)等基金支持下，以TAK-632為先導(dǎo)化合物，通過(guò)全面的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到了一系列靶向RIPK3的程序性細(xì)胞壞死抑制劑，表現(xiàn)出納摩爾級(jí)的活性，對(duì)RIPK3的選擇性是RIPK1的60倍以上，在25 mg/kg的體內(nèi)給藥劑量下，小鼠的致死保護(hù)率達(dá)100%，口服生物利用度為25.2%，有望成為治療老年癡呆和腦卒中藥物候選化合物進(jìn)行深入地研究。

相關(guān)研究工作已發(fā)表在藥物化學(xué)領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)期刊J.Med.Chem,2019（IF=6.253），這是學(xué)校藥物化學(xué)學(xué)科高水平研究論文的一大突破，論文的第一作者為碩士研究生張浩，該生也因此高水平的研究論文工作被復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院免試錄取為博士研究生。

程序性細(xì)胞壞死是一種細(xì)胞主動(dòng)的死亡方式，主要由受體相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1)、受體相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3, RIPK3)和混合系列蛋白激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（mixed lineage kinase domain like protein, MLKL）調(diào)控。研究表明，程序性細(xì)胞壞死的機(jī)制是RIPK1和RIPK3形成復(fù)合體并激活MLKL，MLKL形成三聚體后定位在細(xì)胞膜上并導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，內(nèi)容物流出，誘發(fā)細(xì)胞周圍的炎癥反應(yīng)，并引起許多相關(guān)的疾病，如神經(jīng)退行性疾病、缺血性疾病、病毒感染性疾病。

（藥學(xué)院 莊春林/文 張浩/圖）

（編輯：劉斐斐）